Crea sito

Fibrosi cistica: eziologia, patogenesi e terapia

La fibrosi cistica è malattia multi-sistemica, ma ha come target primario l’apparato respiratorio. Colpisce gli epiteli,sia quelli di riassorbimento sia quelli di secrezione:

  • Epitelio di rivestimento dell’apparato respiratorio
  • Epitelio di rivestimento dell’apparato gastrointestinale
  • Epitelio di rivestimento dell’apparato riproduttivo (in particolare maschile)

    tubuli seminiferi nella fibrosi cistica

    nella foto è possibile osservare dei tubuli seminiferi non affetti da azoospermia

Perciò i pazienti soffrono di un quadro di COPD, di difetti di assorbimento intestinale, che addirittura può arrivare all’ostruzione intestinale (ostruzione da meconio: complicazione molto grave nei neonati), di danno pancreatico cronico (si formano cisti), compromissione della funzionalità dell’app. riproduttivo con riduzione della concentrazione degli spermatozoi e conseguente sterilità, e assenza congenita dei vasi deferenti.

Il segno della malattia è l’eccessiva concentrazione di Na e Cl nel sudore (è salato!!!)

Genetica ed eziologia

È una malattia monogenica, autosomica recessiva. Qualche decine di migliaia di ammalati nel mondo, con un’incidenza di 1/3000. I portatori hanno acquisito resistenza alla tossina colerica o ad infezioni dell’app. intestinale.

Il gene responsabile è CFTR, un regolatore del passaggio di ioni a carico della membrana plasmatica. In particolare è un canale del Cl. Strutturalmente presenta 12 tratti TM, aperti normalmente dal legame con l’ATP e dalla fosforilazione mediata dalla fosforil-chinasi A cAMP-dipendente (cAMP-PKA). Sono state identificate varie mutazioni, ma quella più frequente (70%) è la delezione della fenilalanina in posizione 508 (ΔF508). Il gene mappa sul braccio lungo del cromosoma 7.

È organizzato in due domini: 6 tratti TM da una parte e & tratti dall’altra, 2 siti per il legame con l’ATP e un sito di fosforilazone da PKA in posizione citoplasmatica. Nella coda C-terminale presenta inoltre un dominio di interazione proteina-proteina attraverso cui interagisce con altre proteine e con il citscheletro.

Le mutazioni sono eterogenee e sono distinte in varie classi:

  • Classe I: non sintesi della proteina
  • Classe II: blocco della maturazione della proteina (ΔF508)

Queste mutazioni sono gravi, mentre quelle appartenenti alle classi III, IV e V sono più lievi.

  • Classe III/IV: le proteine raggiungono la membrana plasmatica ma soffrono di una mancata regolazione o sono meno capaci di trasferire il Cl (ridotta funzionalità)
  •  Classe V: alterazione dello splicing (alterano quantità dei livelli di canale prodotto)

Patogenesi

La patogenesi della fibrosi cistica è da attribuire all’assenza di canale CFTR funzionante a carico della membrana apicale dell’epitelio di rivestimento, sia perché il canale CFTR consente la fuoriuscita del Cl, sia perché il canale (grazie all’interazione proteina-proteina) normalmente esercita inibizione sul canale per il Na (canale di riassorbimento del Na).
Si realizza così una carenza di Cl all’interno del muco e una carenza di Na, in quanto il canale di riassorbimento non viene inibito in maniera efficiente.

Riduzione del Cl e del Na significa riduzione di cloruro di Na, quindi riduzione di H2O nel muco, che pertanto risulterà disidratato, denso, viscoso, una vernice che tappezza la parete bronchiale. Il film di muco favorisce la proliferazione dei germi, soprattutto quelli che crescono bene in condizioni di anaerobiosi. I soggetti pertanto soffrono di ostruzione delle vie respiratorie e di infezioni croniche.

Nel pancreas il canale facilita o direttamente o indirettamente anche l’eliminazione del bicarbonato. Il secreto pancreatico è meno fluido e ristagna e gli enzimi pancreatici hanno così modo di digerire lo stesso tessuto pancreatico, distruggendolo. Proprio perché non vengono secreti nel lume intestinale si ha malassorbimento. D’altra parte lo stesso muco intestinale è ispessito,  aggravando la condizione di malassorbimento.

Nel fegato si ha ispessimento della bile cn stasi biliare e sofferenza epatica e delle vie biliari (calcolosi della colecisti).

A livello delle ghiandole sudoripare il canale è percorso in senso inverso, ossia regola il riassorbimento del Cl, per cui essendo alterato, il Cl si accumula all’esterno e il sudore è salato.

La patologia è dunque molto complessa:

  • Sintomatologia cronica polmonare, che si riflette alla lunga anche sull’attività cardiaca

(ipertensione cardiaca)

  • Insufficienza pancreatica che coinvolge sia la componente esocrina sia la componente

endocrina (diabete)

  • Azoospermia e riduzione della fertilità
  • Difetti dell’assorbimento intestinale
  • Stasi biliari epatica e a livello della colecisti

Fino a pochi anni fa questa era una patologia solo pediatrica. Oggi per fortuna non interferisce con

il raggiungimento dell’età adulta.

DIAGNOSI:

  • Sudore salato
  • Test genetico

Terapia

La terapia è multidisciplinare perché multi-sistemica

  • Target principale è il polmone, pertanto i pazienti devono essere aiutati a respirare ed essere protetti dalle infezioni batteriche (antibiotici). In particolare vengono fatte inalare soluzioni  saline ipertoniche per idratare il muco, facendo inalare il sale dall’esterno. Alla lunga, quando il polmone è troppo compromesso, è necessario procedere col trapianto polmonare
  • Terapia sperimentale: potenziatori e correttori (chaperon molecolari). Il mutante ΔF508 è infatti funzionante come canale, ma non è maturo. Perciò utilizzando degli chaperon possiamo aiutare la proteina a raggiungere la giusta conformazione.

 

 

 

Author: microscopyworld

Share This Post On
error: Content is protected !!