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Malattia di Tay-Sachs – Accumulo lisosomiale

Malattia di Tay-Sachs

 

La malattia di Tay-Sachs (GM2 gangliosidosi) deve il nome ai suoi due scopritori, un oculista britannico, Warren Tay, e il dottor Sachs, neurologo statunitense. Questa patologia si presenta come un tipico disordine lisosomiale: abbiamo infatti un difetto nella degradazione di un particolare ganglioside (uno sfingolipide complesso, avente una catena oligosaccaridica unita al ceramide), il ganglioside GM2; i pazienti Tay-Sachs non riescono a degradare questa molecola in quanto hanno un deficit dell’enzima β-esosaminidasi: questo enzima dovrebbe attivare la degradazione del ganglioside staccando la N-acetil-galattosammina, che è lo zucchero più terminale nella catena oligosaccaridica di GM2. Si verifica dunque qualcosa di analogo a quanto accade anche nella malattia di Gaucher (nel cui caso ad accumularsi è il glucocerebroside). Il ganglioside GM2 si accumula e, visto che è abbondante nel SNC, provoca degenerazione neuronale, gliosi, degenerazione retinica e infiammazione del tessuto nervoso. La malattia è autosomica recessiva, e ha una bassissima frequenza nella popolazione generale (1:300.000), ma è invece più frequente in particolari etnie, come quella ebrea Ashkenazi (1:4.000) e in popoli storicamente chiusi (come nell’area franco-canadese, o nell’area di New Orleans in Louisiana), a causa dell’effetto fondatore.

L’esosaminidasi (l’enzima difettivo nella malattia di Tay-Sachs) ha due subunità, che sono codificati da due geni: HEXA (subunità α) e HEXB (subunità β), e vi è inoltre anche una proteina regolatrice.

retina sana (Tay-Sachs)

Ecco come dovrebbe apparire una retina in condizioni normalei

Possiamo avere tre forme di esosaminidasi:

  • esosaminidasi A
  • eterodimero α/β; ha come cofattore la GM2 activator protein (GM2A);
  • esosaminidasi B
  • omodimero 2β;
  • esosaminidasi C
  • omodimero 2α

.La malattia Tay-Sachs propriamente detta è quella dovuta a un difetto dell’esosaminidasi A, a causa di alterazioni del gene della subunità α; malattie simili si hanno per mancanza subunità β (malattia di Sandhoff) o, in casi rari, per mancanza della proteina GM2A (GM2-gangliosidosi, AB variante). La malattia di Tay-Sachs assomiglia molto alla malattia di Gaucher, ed è causata anch’essa dall’accumulo all’interno dei lisososomi di un glicosfingolipide (cioè del ganglioside GM2); questo ganglioside è presente anche nella retina, per cui si determina un alone pallido al centro della retina stessa, che si riscontra anche in altre glicolipidosi.

A seconda del difetto genetico abbiamo tre forme di malattia:

  • infantile – la proteina è assente del tutto (letale entro 4 anni);
  • giovanile – la proteina ha una produzione ridotta, inferiore al 10% (letale entro 10 anni);
  • adulta – la riduzione della proteina enzimatica è molto meno spiccata e c’è un leggero accumulo del ganglioside.

Le alterazioni più gravi si trovano nella forma infantile, in particolare la neurodegenerazione; le differenti forme della malattia si spiegano per la correlazione genotipo-fenotipo. La diagnosi viene effettuata rilevando l’attività enzimatica dell’esosaminidasi nel fegato, oppure tramite analisi genetica. Le prospettive terapeutiche sono uguali a quelle della malattia di Gaucher (SRT, CCT, ERT), ma ancora non è ancora disponibile un enzima ricombinante per cercare di curarla; accanto a questo approccio si sta provando anche con proteine chaperone, o farmaci che impediscono l’accumulo di GM2 quando manca l’esosaminidasi.

Sbobinature del corso di Fisiopatologia Generale, a.a. 2012-13, riviste da V. Starace©

Robbins e Cotran

Author: microscopyworld

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