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Sindrome di Down: verità e prospettive

In questa puntata di  Panacea il prof. Lucio Nitsch docente di Biologia applicata alla facoltà di Medicina e chirurgia della FedericoII di Napoli ci spiega le basi della sindrome di Down facendo luce su quelli che sono i punti chiave della malattia e le prospettive di vita attuali di questi pazienti. Buona visione.

 

MALATTIE CITOGENETICHE CHE INTERESSANO GLI AUTOSOMI

Trisomia 21 (sindrome di Down)

<!– google_ad_section_start –>La sindrome di Down è la più comune tra le malattie cromosomiche ed è una delle cause principali di ritardo mentale<!– google_ad_section_end –>. Negli Stati Uniti l’incidenza nei neonati è di circa 1 su 700. Dei soggetti affetti, circa il 95% presenta una trisomia 21 – e ha quindi un numero di cromosomi pari a 47. In tali casi, la FISH con sonde specifiche per il cromosoma 21 consente di rilevare la copia extra del cromosoma 21 ( Fig. 5.20). La maggior parte dei soggetti appartenenti all’altro 5% ha 13/21 un numero normale di cromosomi, ma il materiale extracromosomico è presente sotto forma di traslocazione. Come ricordato in precedenza, la causa più frequente di trisomia e quindi della sindrome di Down è la non disgiunzione meiotica. I genitori di questi bambini hanno un cariotipo normale e sono normali sotto tutti i punti di vista.

L’età della madre ha una forte influenza sull’incidenza della trisomia 21. Quest’ultima si manifesta, infatti, in 1 su 1.550 nati vivi quando la donna ha meno di 20 anni e in 1 su 25 nati vivi quando la madre è ultra-quarantacinquenne. La correlazione con l’età della madre suggerisce che nella maggior parte dei casi la non disgiunzione meiotica del cromosoma 21 avvenga nella cellula uovo. Studi in cui i polimorfismi del DNA sono stati usati per definire l’origine parentale del cromosoma 21 hanno rivelato che nel 95% dei casi con trisomia 21 il cromosoma soprannumerario è di origine materna. Sebbene siano state avanzate molte ipotesi, la causa dell’aumentata suscettibilità della cellula uovo alla non disgiunzione rimane sconosciuta.

Nel 4% circa dei casi di sindrome di Down, il materiale extracromosomico deriva dalla presenza di una traslocazione robertsoniana del braccio lungo del cromosoma 21 su un altro cromosoma acrocentrico (ad es. 22 o 14). Poiché la cellula uovo fecondata possiede già due autosomi 21 normali, il materiale traslocato fornisce la stessa dose genica triplicata della trisomia 21. Casi del genere sono frequentemente (ma non sempre) familiari e il cromosoma traslocato viene ereditato da uno dei genitori (abitualmente la madre) che è portatore di una traslocazione robertsoniana, ad esempio una madre con cariotipo 45,XX,der(14;21)(qlO;qlO).

Circa l’l% dei soggetti affetti da sindrome di Down è un mosaico che in genere presenta una combinazione di cellule con 46 e 47 cromosomi. Questo mosaicismo deriva da una non disgiunzione mitotica del cromosoma 21 durante uno stadio precoce dell’embriogenesi. I sintomi in questi casi sono variabili e più lievi, a seconda della proporzione di cellule alterate. Chiaramente, nei casi di sindrome di Down da traslocazione o mosaicismo l’età della madre non ha importanza.

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Le caratteristiche cliniche diagnostiche di questa condizione, quali il profilo facciale piatto, le fessure palpebrali oblique e l’epicanto , sono di solito ben evidenti, fin dalla nascita. La sindrome di Down è una delle cause principali di grave ritardo mentale: circa l’80% di coloro che ne sono affetti ha un QI compreso tra 25 e 50. Ironicamente, questi bambini gravemente svantaggiati possono avere un carattere gentile e timido e possono essere educati più facilmente rispetto ai loro fratelli normali più fortunati. Occorre sottolineare che alcuni mosaicismi con sindrome di Down mostrano alterazioni fenotipiche lievi e spesso hanno persino un’intelligenza normale o quasi normale. Oltre alle alterazioni fenotipiche e al ritardo mentale già menzionati, esistono alcune altre manifestazioni cliniche degne di nota.

  •  II 40% circa dei soggetti presenta cardiopatie congenite, nella maggior parte dei casi alterazioni del cuscinetto endocardico, comprendenti ostium primum, difetto del setto atriale, malformazioni delle valvole atrioventricolari e alterazioni del setto ventricolare. I problemi cardiaci sono responsabili della maggioranza dei decessi in età neonatale e nella prima infanzia. Si possono inoltre verificare numerose altre malformazioni congenite, comprese l’atresia esofagea e un piccolo intestino.
  •  I bambini con trisomia 21 hanno un rischio da 10 a 20 volte maggiore di sviluppare leucemia acuta, sia linfoblastica sia mie-ioide. I pazienti con leucemia mieloide acuta presentano nella maggior parte dei casi la forma megacarioblastica acuta.38 O Praticamente tutti i pazienti con trisomia 21 che raggiungono i 40 anni sviluppano le alterazioni neuropatologiche tipiche della malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa.
  • I soggetti con sindrome di Down hanno risposte immunitarie anomale che li predispongono a gravi infezioni, in particolare dei polmoni, e ad autoimmunità tiroidea. Sebbene siano state osservate numerose anomalie, relative soprattutto alla funzionalità delle cellule T, la base dei disordini immunologici non è chiara.

Nonostante tutti questi problemi, la migliore assistenza medica ha aumentato la longevità dei pazienti con trisomia 21. Attualmente l’età media del decesso è 47 anni (25 anni nel 1983).

Sebbene il cariotipo e gli aspetti clinici della trisomia 21 siano conosciuti da decenni, le conoscenze circa la base molecolare della sindrome di Down sono scarse. Il cromosoma 21 contiene approssimativamente 430 geni. Curiosamente, esistono numerosi gruppi di geni che ci si aspetta partecipino allo stesso processo biologico: ad esempio ci sono 16 geni coinvolti nel metabolismo energetico mitocondriale, altri che probabilmente influenzano lo sviluppo del sistema nervoso centrale e un gruppo coinvolto nel metabolismo dell’acido folico. Non è noto in quale modo ciascuno di questi gruppi sia legato alla sindrome di Down. L’ipotesi della dose genica presume che le caratteristiche fenotipiche della trisomia 21 siano correlate alla sovraespressione di geni. In realtà, solo il 37% circa dei geni sul cromosoma 21 sono sovraespressi nella misura del 150%, mentre i rimanenti hanno gradi variabili di variazioni di espressione.

Un ulteriore elemento di complessità nella definizione dei geni specifici coinvolti nella patogenesi della sindrome di Down è legato alla presenza sul cromosoma 21 di diversi geni miRNA che possono interrompere la traduzione dei geni che mappano altrove nel genoma.39 Nonostante la disponibilità della mappatura genica del cromosoma 21, pertanto, la comprensione della base molecolare della sindrome di Down avanza lentamente.
Altre trisomie

Molteplici altre trisomie legate ai cromosomi 8, 9,13,18 e 22 sono state descritte. Tuttavia, solo la trisomia 18 (sindrome di Edwards) e la trisomia 13 (sindrome di Patau) sono abbastanza frequenti da meritare di essere brevemente menzionate in questa sede. Come si osserva nella Figura 5.21, queste due trisomie condividono numerosi aspetti clinici e cariotipici con la trisomia 21. La maggior parte dei casi deriva dunque da una non disgiunzione meiotica e porta una copia completa in più del cromosoma 18 o 13. Come nella sindrome di Down, si nota inoltre un’associazione con l’aumento dell’età materna, ma rispetto alla trisomia 21 le malformazioni sono molto più gravi ed estese. Di conseguenza, solo raramente questi neonati sopravvivono oltre il primo anno di vita: la maggior parte muore entro alcune settimane o mesi.

Author: microscopyworld

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